Денис Фаустман, д-р, е известна в много среди като една от най-противоречивите фигури в изследванията за лечение на диабет тип 1 (T1D). Тя е събрала милиони долари и вълни надежда с работата си, но също така е била ефективно избегната от изследователската общност. И все пак тя се стреми напред с иновативния си подход, основан на ваксина, за лечение, като никога не позволява на мъжете да я възпират.
Това е нейната история.
Мотивиран като дете
Роден в Роял Оук, Мичиган, д-р Фаустман сега ръководи Имунобиологичната лаборатория в Масачузетската болница (MGH) и Харвардското медицинско училище в Бостън.
Като дете Фаустман си спомня колко много не е харесвала общия тон и подход на своя педиатър.
„Той беше наистина тежък и не говореше много“, казва Фаустман. "Мислех, че мога да свърша по-добра работа от този тип."
И така тя се заема да стане лекар, като прави много изследвания в гимназията и колежа. В продължение на десетилетие след колежа Фаустман спечели докторска, докторска и докторска степен, винаги подхранвани от страстта към научните изследвания.
Тя е работила като практически лекар в диабетна клиника в продължение на няколко години, но казва на DiabetesMine, че е открила, че работата е изпълнена с даване на лоши новини на пациентите, последвани от лекции „Деби Даунър“ за кръвната захар, холестерола, усложненията и т.н. В крайна сметка тя намери пътя си към научните изследвания.
„Харесваше ми да задавам въпроси, затова реших, че може би академичните среди са добър начин“, обяснява Фаустман, който започва работа в Медицинското училище във Вашингтон в Сейнт Луис с легендарния д-р Пол Естън Лейси, известен с пионерските островни клетки трансплантацията като потенциално лечение на диабет.
Лейси е и една от първите в изследванията на диабета, която идентифицира и изолира секретиращите инсулин клетки от панкреаса на плъхове.
Работа по ранна трансплантация
„Работата ми с Лейси беше фокусирана върху това да направя островната клетка„ невидима “, като придвижвам работата напред към хората, така че няма да има нужда да даваме на пациентите имуносупресивни лекарства след трансплантация“, обяснява Фаустман.
По времето, когато Фаустман напуска Вашингтонския университет, те са извършили първата трансплантация на островни клетки през 1989 г. с надеждата, че лек за T1D е наблизо. Това изследване също допринесе значително за създаването на фокусираната върху T1D организация JDRF.
„Това беше единственото място в света, което изолира островна клетка“, казва Фаустман. „MGH и Харвард ме вербуваха - настаниха ме в лаборатория, за да започна изолацията и трансплантацията на островни клетки.“
Ранната работа по трансплантация на клетки на островчета на Faustman се фокусира върху поставянето на островчета при пациенти с T1D, които също са били подложени на бъбречна трансплантация.
„Смятахме, че ако вече са използвали глупавите неща - имуносупресивните лекарства - за бъбречна трансплантация, това е добра възможност за трансплантация на островни клетки.“
В рамките на няколко седмици до няколко месеца Фаустман и нейният екип от Харвард щяха да открият, че островните клетки са мъртви, докато бъбрекът все още се представя добре.
„Вероятно направихме 8 до 12 трансплантации, преди да получим кристално ясен лош отговор“, спомня си Фаустман.
Днес, предвид това, което знаем за продължаващата атака на имунната система върху панкреатичните клетки, този резултат не е изненадващ. По това време - в края на 80-те и началото на 90-те години - изследователите на диабета са оперирали при предположението, че имунната система е атакувала само веднъж, по време на диагностицирането.
Разбиване на общността
„След като видях толкова много неуспешни трансплантации, казах:„ Хей, почакай малко. Очевидно тук все още се среща автоимунен проблем “, спомня си Фаустман. „Това беше първият ми опит в разбирането на общността. Те просто предположиха, че автоимунитетът е изчезнал, но имаше няколко, които вдигнахме ръце и посочихме, че автоимунитетът все още е голям проблем и не сме много популярни. "
Разбира се, през следващото десетилетие идеята, че автоимунитетът продължава при хора с T1D, стана широко приета.
„Когато започнахме да казваме, че островните клетки не са лек за диабет, тогава трябваше да науча цялото„ дръжте си устата затворена “, ако ще отидете срещу мястото, където отиват парите.“
Фаустман започва своя нетрадиционен подход да се фокусира върху родовата ваксина Bacillus Calmette Guerin (BCG), поради известната индукция на туморен фактор на некроза (TNF) и Т-регулаторни клетки, които имат способността да убиват лошите Т-клетки, причиняващи T1D.
Нейните ранни резултати при лабораторни мишки създадоха много вълнение, но тъй като други изследователи не успяха да възпроизведат резултатите й, скептицизмът сред научната общност започна да се разпространява. JDRF, основен източник на изследвания за лечение, отказа да я подкрепи.
Независимо от това, тя започна първите имунни интервенционни клинични проучвания при хора с дългосрочен диабет, вместо само при хора с диабет с ново начало.
През 2018 г. по безпрецедентен ход JDRF и Американската диабетна асоциация (ADA) издадоха съвместно изявление, предупреждавайки общността да не се вълнува твърде много от нейните изследвания. Те отбелязаха, че нейните проучвания са с много малък размер на извадката и „констатациите водят до провокиращи размисъл въпроси, но не и до окончателни отговори“, които са необходими, преди нейната работа да бъде широко рекламирана като успех.
Пробив или не?
Но Фаустман казва, че ако погледнете много открития, които тя и нейните колеги са направили през годините, те често са били опровергани по това време и след това са били приети 10 години по-късно, когато други изследователи са настигнали скоростта.
Тя предоставя списък с примери за ранни научни догми, които Фаустман и колегите й оспорват - което по-късно се оказва вярно:
- Идентифицирането на имунната система все още атакува бета-клетките, произвеждащи инсулин, дълго след първоначалната диагноза
- Идентифицирането на T1D е резултат главно от промени в „неправилно образовани“ CD8 клетки, в допълнение към добре приетата роля за CD4 клетките
- Потвърждаването на хормона TNF може да убие "лошите" CD8 клетки и да предизвика полезни регулаторни Т-клетки
- Идентифицирането на повечето хора с T1D продължава да отделя различни количества инсулин и С-пептиди в продължение на десетилетия след първоначалната диагноза
- Идентифициращите островни клетки имат маркери HLA клас-1, които проследяват лошо развитие на Т-клетките и откриване на „вътреклетъчен дефект надолу по веригата в TNF-чувствителен път“.
- Показване на индуциран от BCG TNF, който обръща крайния етап T1D при мишки
„Винаги сме се опитвали да правим иновативни неща“, казва Фаустман, който продължава да напредва въпреки липсата на по-широка подкрепа от изследователската общност на T1D.
„Почти всеки голям пробив в историята на медицината започва като противоречие. Не ме интересува какво казват хората, стига да е честно “, добавя Фаустман. „Както каза Даниел Мойнихан,„ Всеки има право на собствено мнение, но не и на собствени факти. “
Защитникът на диабета и автор Джеймс Хирш обобщи спора около Фаустман по следния начин: „В постоянния научен свят тя е нетрадиционен мислител, прави експерименти, които никой друг не прави, и тя е посветила живота си на каузата. Тя също разрошва пера, защото популяризира работата си и привлича публичност. В науката пламенността не се възхищава и някои от атаките срещу нея са лични и несправедливи. Но по-големият й проблем и причината, поради която JDRF отхвърля нейните искания през годините, се съсредоточава върху възпроизводимостта на нейните изследвания и цялостната стабилност на нейната работа. "
Финансиране на нейната работа: Неочаквана връзка
След като милиардерът Лий Якока загуби съпругата си Мери Макклири поради усложнения от T1D, той беше решен да инвестира част от богатството си в намирането на лек за болестта и създаде Фондация за семейство Якока.
Известен до голяма степен с развитието на Ford Mustang, Iacocca е бил успешен автомобилен директор във Ford Motors и е бил кредитиран и за възраждането на Chrysler Corporation през 80-те.
„Един ден съм в офиса си и този човек се появява“, спомня си Фаустман. Това беше Джордж Кейхил, известен изследовател на диабета, висше ръководство в Центъра за диабет Джослин в Бостън и бивш президент на Медицинския институт Хауърд Хюз.
„Той каза:„ Наистина се интересувам от вашата работа и харесвам факта, че се интересувате от човешката имунология “, припомня Фаустман. „Той каза, че е избран от [Якока], за да намери млади хора, които правят иновативни неща.“
Резултатът беше малка програма за безвъзмездна помощ, фокусирана върху диабетните лимфоцити - и оттогава Фондация Iacocca Family допринася финансово за нейните изследвания, включително еднократна сума от 10 милиона долара за нейните клинични изпитвания от Фаза I.
Между това и други частни дарители лабораторията Faustman е събрала над 22 милиона долара през годините и продължава активно да набира средства.
Първи стъпки с ваксината BCG
Ваксината BCG, която е в центъра на изследванията за диабет на Faustman, съществува повече от 100 години, известна предимно със способността си да предпазва хората от туберкулоза.
Първоначално използването на BCG за лечение на T1D беше направено с надеждата, че ще спре имунната система да унищожава ценните бета-клетки, произвеждащи инсулин.
Но в началото на 2000-те години Фаустман се насочи към използването на BCG за повишаване нивата на хормона, известен като TNF. Добре установено е, че хората с автоимунно заболяване имат дефицит на TNF. Чрез увеличаване на TNF, Faustman се стреми да елиминира Т-клетките, убиващи бета клетките, и да увеличи количеството на Т-регулаторните клетки, което след това ще помогне на панкреаса да произведе нови бета клетки.
Първоначално Фаустман се опита да намери фармацевтичен производител, за да обсъди производството на нов източник на TNF, но те откриха, че това е твърде скъпо, траещо само минути, веднъж приложено в човешкото тяло, и потенциално смъртоносно, ако получите твърде много.
„Ваксината BCG, от друга страна, е просто лекарство, използвано за ваксини по целия свят, така че защо се опитваме да пресъздадем това?“ - пита Фаустман.
Фаза I на Faustman
При опити с мишки BCG ваксината е била ефективна при близки до смъртта диабетни мишки, така че Faustman се е откъснал от нормата в изследванията на диабета и е избрал хора с дългосрочен диабет, които да участват в нейното проучване от фаза I, започнало през 2007 г.
„По онова време бяхме загрижени, че няма да разполагаме с бюджет за набиране на нови пациенти“, казва Фаустман.
В крайна сметка те са успели да използват BCG ваксината за лечение на T1D при 9 участника - всички от които са живели с болестта от 15 до 20 години. Ранните резултати бяха поразителни.
На 22 седмици няма промени в резултатите от A1C или производството на инсулин. Фаустман откри малки промени в биомаркерите, като Т-регулаторни клетки и С-пептидни клетки. Независимо от това, тя казва, че тези открития не биха се почувствали като голяма победа за онези, които живеят с ежедневната тежест на T1D.
Приблизително по същото време бяха публикувани изследвания, използващи BCG ваксината при новопоявили се пациенти с множествена склероза, които бяха впечатляващи.
„Тези данни показаха, че BCG предотвратява рецидиви, показвайки при ядрено-магнитен резонанс, че лезиите [на мозъка] не прогресират, а някои дори се обръщат“, припомня Фаустман. „И тези открития се случиха след година две и година трета от започване на лечение с BCG. BCG спира болестта и води до възстановяване на мозъка. "
Това изследване накара Faustman да отвори отново собственото си проучване BCG, което приключи след завършване на планираното 22-седмично проучване.
„Разгледахме данните си и си помислихме:„ Защо бихме си помислили, че ще видим клинично значими данни на 22 седмици? “Разбрахме, че трябва да отворим отново това проучване и да разгледаме дългосрочните резултати.“
Със сигурност, когато връщаха всеки участник три до четири години след BCG ваксинациите, те откриха забележителни промени.
„Започнахме с разглеждането на техните A1C, - обяснява Фаустман,„ и това не беше фина констатация. “
Три години след получаване на BCG, всеки участник е имал от 10 до 18 процента намаление на A1C и нуждите им от инсулин са намалели с поне една трета.
Тя казва, че много хора са поставили под съмнение избора й да включи дългосрочни пациенти вместо новодиагностицирани. Нейният отговор: „Съществува убеждението, че щом веднъж получите болестта и сте я имали от години, е твърде късно. Но не е ли това, което обществеността иска: лечение на хората, които са страдали от диабет години и години? "
Другата точка на критика е размерът на извадката от само девет пациенти. „Когато видите малко проучване с огромна статистическа значимост, това означава, че всички са реагирали на лечението“, казва тя.
Също така, Фаустман и нейният екип изчакаха една година, за да публикуват резултатите от тяхното изпитване по Фаза I, а по-късно направиха по-цялостно петгодишно проследяване, публикувано през 2018 г. Тя казва, че „се съпротивляваха на публикуването на констатациите, докато не разберем по-добре какво е довело стабилни и дългосрочни корекции в нивата на кръвната захар и една трета спад в нуждите от инсулин. "
Проучване на нейните собствени резултати
„Изгледахме внимателно какво прави панкреасът, като прилага глюкагон и взема кръв. Имаше само малко пробив в секрецията на инсулин. Няма начин тази малка сума да обясни спад в A1C от 8,5 на 7,0 процента “, обяснява Фаустман.
„Промяна в инсулиновата резистентност ли беше?“ припомня Faustman за следващото им спекулативно предположение.
Скъпо нещо за тестване, те изпратиха пациентски серуми в Metabolon, уникална лаборатория, която анализира биохимията, генетиката и др.
Резултатите: няма значителни промени в инсулиновата резистентност при оценка на метаболити в съответствие с тази метаболитна промяна.
Това, което откриха обаче, беше огромно увеличение на „метаболизма на пурините“. Пурините са пикочна киселина, която се натрупва в кръвта - но защо BCG би повлиял на това?
„Когато се вгледахме по-дълбоко в разбирането на това, осъзнахме, че по начало [хората с диабет] имат метаболитен ефект, който не е бил описан преди“, обяснява Фаустман. „Хората с диабет тип 1, използващи повече окислително фосфорилиране, отколкото гликолиза за енергия.“
Окислителното фосфорилиране не използва захар за гориво в сравнение с гликолизата, която използва тонове.
„Това е дефект на белите кръвни клетки“, обяснява Фаустман. „Разгледахме лимфоидната система на участниците, преди да започнат BCG и те не използваха много захар за енергия. Тогава се грижехме за BCG и глюкозата сега беше основният им източник на енергия. Лечението с BCG обръща лимфоидния метаболизъм, за да се превърне в регулатор на нивата на кръвната захар. "
Припомняйки, че BCG всъщност е жив, но отслабен щам на туберкулозата, известно е, че когато развиете туберкулоза, той превключва енергийния метаболизъм по същия точно начин.
„Най-добрият ни резултат беше по-голям“, казва Фаустман за участниците. „Неговият A1C е на 5,5 процента, той може да отдели напълно инсулина си понякога за няколко месеца. Тогава той може да види, че кръвната му захар отново започва да се повишава и той отново приема малко количество инсулин. "
Фаустман добавя, че странно, когато нивата на кръвната захар започват да се покачват, той не произвежда кетони.
„Ние наблюдаваме кетоните във всички наши участници. Смятаме, че причината той да не навлиза в кетоацидоза е, че пътят, който води до използването на окислително фосфорилиране, започва веднага след производството на кетони. "
Ако BCG предотвратява процеса на окислително фосфорилиране като основен източник на енергия, кетони също не се срещат.
„Разбрахме на системно ниво, че успяхме да променим метаболизма на захарта. Участниците също изпитват по-малко ниски кръвни захари, тъй като дозите им на инсулин са намалели толкова много. "
Faustman добавя, че макар да знаят, че BCG може да намали нивото на A1C на човек с 10 до 18 процента, те не са опитвали лечението в по-екстремните случаи с A1C над 10 процента.
„Това е толкова индивидуално заболяване. Може ли резултатите от това лечение да означават, че някои хора в крайна сметка просто приемат малко базален инсулин, докато други могат да решат просто да правят инсулин за храна? Още не знаем “, казва тя.
Фаза II: Изследванията на Фаустман днес
Днес Фаустман и нейният екип продължават да следят пациенти, които са участвали в множество изпитвания на BCG в лабораторията, включително 150-те пациенти в двойно-сляпото клинично изпитване Фаза II, което започна през 2015 г. Очакваната дата на завършване на това проучване в Сайтът ClinicTrials.gov е юли 2023 г., изненадващо дълъг график.
„Изграждаме голям и добре контролиран набор от данни“, обяснява Фаустман. „В очакване на одобрение от FDA, ние се надяваме тази година да започнем многоинституционално педиатрично проучване.“
Към днешна дата тя казва, че повече от 236 пациенти са участвали в проучванията на BCG, или завършени или записани, и 143 са лекувани с BCG.
Скептиците вярват, че Фаустман може да си влачи краката след приключване на процесите от следващия кръг. И като се има предвид съвместното изявление на JDRF и ADA, призоваващо за предпазливост при тълкуването на резултатите от Фаза I, някои смятат, че изправянето и подкрепата на Faustman може да създаде конфликт на интереси за други експерти в общността, чиито изследвания се финансират и подкрепят от JDRF.
Но кой знае? Този отстъп може в крайна сметка да й помогне да спечели повече подкрепа от изследователската общност, за разлика от това, което се случи с революционната работа на д-р Бернард Фишър, която оспори нормите в лечението на рак на гърдата.
Нарастващата популярност на BCG в други изследвания
Междувременно използването на ваксината BCG за лечение на други състояния нараства забележително.
„Едно от най-големите ни предизвикателства беше не само, че имахме много да научим за диабет тип 1, трябваше да научим и много за BCG,“ обяснява Фаустман.
„Като част от глобална коалиция от изследователи на BCG, ние сме променили коренно разбирането си за това как BCG взаимодейства с имунната система, колко време отнема да работи и колко дълго продължава“, казва тя.
„Обаждам се поне веднъж месечно от някой, който работи по фибромиалгия, алергии, автоимунитет, Алцхаймер и други състояния, които биха могли да се възползват от BCG. Има световен интерес, особено в Европа и Австралия. Има дори някои много интересни набори от данни, показващи, че правилният щам на BCG, в точното време и последователност, може да забави появата и евентуално да предотврати диабет тип 1 “.
Има и 22 глобални проучвания, използващи BCG за предотвратяване или намаляване на въздействието на COVID-19. Фаустман подробно описва изследванията на BCG и COVID-19 в собствената си работа, като отбелязва, че многобройни проучвания показват, че има по-малко случаи на COVID в области, където ваксината BCG се прилага универсално. Д-р Фаустман е главен изследовател по многоцентрово проучване BCG / COVID-19.
Разбира се, докато популярността на BCG нараства и данните продължават да се разширяват, Faustman е намерил нови и интересни съюзници, като здравноосигурителни компании и големи работодатели, които разбират стойността на евтина намеса с ограничено дозиране.
„Сега съм много по-популярен. Имам много нови приятели! “ тя отбелязва с развеселение, като се има предвид грешката, която е взела през годините.
„Има интерес и от страна на големите фармации, просто не толкова към BCG“, казва Фаустман. „Те знаят, че сме идентифицирали нов път и започват да обмислят нови начини да го атакуват. Ще бъде интересно да видя какво измислят. “
Що се отнася до участниците в процеса, те никога не пропускат среща.
„Имам участници, които наемат RV в Монтана и карат до Бостън, само за да не се притесняват, че COVID-19 ще им попречи на срещите“, казва Faustman с благодарност. „Всички наши участници са много образовани в своята болест и са благодарни да бъдат включени. Това е истинска привилегия за нашия медицински сестри. "
Интересът от страна на другите с T1D също продължава да расте.
Фаустман има дълъг списък с чакащи пациенти, които биха искали да се запишат в следващото проучване - само ако беше толкова просто.
„Всички трябва да се регистрират. Ще получавате бюлетина веднъж годишно с актуализации и ще бъдете уведомявани за предстоящите възможности за пробен период.Но нашите изпитания са много тесни с конкретни подробности за това колко дълго сте живели с тип 1 и други фактори, които означават, че не само всеки може да участва “, обяснява тя.
Хората с T1D могат да изпратят имейл на [email protected], за да се регистрират и да бъдат в крак с работата на Faustman.
Що се отнася до критиците, Фаустман възнамерява да продължи да ги игнорира.
„Откриването винаги е разрушителен процес“, казва Фаустман. „Не съм тук, за да потвърдя това, което хората искат да видят.“
.jpg)
